陈健，男，43岁，解放军第82医院病理科主任，副主任医师。年毕业于原第三军医大学病理检验专业，从事病理工作20年，擅长乳腺病理和消化道病理诊断。主译《病理医师实用组织学（第4版）》和《淋巴结病理学图谱》。
1.临床表现
普通型导管上皮增生（Usualductalhyperplasia，UDH）不具有特殊临床表现。单个导管或一个导管系统中多个分支导管的上皮增生一般仅镜下可见，临床不能触及，在不伴有钙化时，X线检查也不能发现。导管增生常与如下病变共存：硬化性腺病、囊性和乳头状大汗腺化生、导管扩张症、纤维囊性乳腺病、假血管瘤样间质增生（Pseudoangiomatousstromalhyperplasia，PASH）和小叶增生。
2.大体检查
UDH本身没有特殊的大体表现。
3.UDH的镜下表现
UDH的组织学表现为导管上皮数量增多。正常导管由上皮和肌上皮构成，增生导管仍保持这种结构。妊娠期间的生理性增生表现为腺体数量增加，上皮层次增多，特别是构成终末导管小叶单位（Terminalductlobularunit，TDLU）的小叶腺体和小管。肌上皮也可增生，但不如腺上皮明显。
上皮增生导致管腔部分或完全闭塞。连续切片显示，单个导管内的增生呈不连续的多灶性分布。受累导管的直径和长度均可增加，从而形成弯曲的导管结构。当增生导管变得更加弯曲或伴有复杂增生性病变（如乳头状瘤或放射状硬化性病变）时，导管的基础结构可变形。增生性改变可沿导管系统分支蔓延，常累及TDLU。
3.1UDH的细胞学表现
不同患者导管增生的程度、生长方式和解剖分布存在差异。导管增生的结构变化很大，但有一些共同特征，此为UDH的诊断基础。
UDH具有相似的细胞学特征，且不受增生程度影响。由于单个细胞边界不清，导管增生的细胞常具有合体样表现（图1）。胞质嫌色性或弱嗜酸性、均质，可有胞质空泡。UDH胞质内极罕见黏液卡红或Alcian蓝-PAS阳性的黏液性微腔，当出现时应考虑为导管原位癌（Ductalcarcinomainsitu，DCIS）或小叶原位癌（Lobularcarcinomainsitu，LCIS）。在做出这个判断之前，需要确定黏液性微腔是位于胞质内（胞质空泡），还是位于细胞间。
增生导管细胞的胞质量少于正常导管细胞，导致核浆比轻度升高，但核增大不明显。核为圆形、卵圆形、梭形或肾形，其外形可能受切面影响有关。核分布不均匀，导致某些区域出现核拥挤和重叠。
核膜细，染色质均匀。一些病例可见核内透明空泡，为核内假包涵体。一些核可有纵行核沟。核仁一般不明显，除非伴有大汗腺化生。核分裂少见，无异常病理性核分裂。
图1普通型导管上皮增生。A：导管中央细胞呈流水样排列，周边可见次级管腔。B：增大导管中央的细胞核皱缩、深染。C：微乳头状增生，伴导管周围炎症改变。
3.2UDH的定量和定性分析
UDH可依据定性和定量标准分为轻度、中度和重度（或旺炽性）增生，但很少应用这一标准，原因在于UDH的上皮无序生长，结构变化大。由于导管上皮增生不形成类似复层上皮的一致性分布，因此不容易判读上皮的层次。此外，当出现导管纵向切面时，难以判断是否存在上皮细胞层数增多及其程度，因此很少采用单纯依靠上皮细胞层数进行导管增生分类。但无论如何，导管上皮细胞层数增多是导管增生的一个特征。
轻度导管增生的上皮层数为3-4层细胞（不包括肌上皮层）（图2，图3）。轻度增生可累及整个导管横切面的全周，或仅累及其中一部分。常表现为平坦型和稍呈乳头状的上皮增生，受累导管的直径一般不增加。
图2终末导管小叶单位（TDLU）发生的轻度导管增生。A,B：轻度导管增生伴柱状细胞变，小叶内腺泡轻度囊性扩张。C,D：轻度导管增生伴柱状细胞变，小叶内腺泡显著囊性扩张，致密分泌物内有钙盐沉积。
图3普通型导管上皮增生。A,B：轻度增生，可见微乳头状结构。C：旺炽性增生，实性生长，主要累及TDLU。D,E：旺炽性增生，表现为实性增生，细胞无极向，排列杂乱。
中度导管增生的上皮超过3层。与轻度增生一样，可表现为导管周边的平坦型和乳头状上皮增生。一些病例可见相对薄的横跨腺腔的细胞桥，导致增生上皮内出现次级管腔（图4）。固有管腔常部分保留，表现为位于导管边缘的一个或多个新月形腔隙。围绕次级管腔的细胞多与腔隙长轴平行排列（而不是垂直排列）。与未受累导管相比，受累导管的直径可增加。
微乳头状导管增生属于中度导管增生（图5，图6）。微乳头的结构特征为基底宽，顶端窄。与基底部或乳头间的上皮相比，乳头顶部细胞更小，核更致密（图7）。
图4中度UDH。A：筛状增生。B,C：窗孔样生长，病变中心的细胞胞质相对较少，核小而深染。D,E：次级管腔呈新月形。
图5UDH，微乳头状增生。A：轻度增生，微乳头被覆上皮和肌上皮。B：中度增生，微乳头桥接管腔。C：中度增生形成复杂结构：微乳头融合形成窗孔结构。
图6UDH，微乳头状增生。A：大汗腺上皮细胞微乳头状增生。B：图A高倍放大，微乳头顶部细胞核小而深染。
图7UDH，微乳头状增生。轻至中度增生形成相互连接的细胞桥，腺腔周边细胞呈立方或低柱状，核位于基底部。
中度与重度导管增生之间缺乏明确界限。当受累导管明显增大（与非受累导管相比），且增生细胞接近或完全填满管腔时，归入重度导管增生。中度和重度增生有时伴有鳞状化生（图8）。一些存在微乳头状增生或旺炽性导管增生的男性乳腺发育症也可伴有显著的鳞状化生。在用于评估乳腺癌风险的乳腺增生性病变分类中，导管增生不伴非典型性（ductalhyperplasiawithoutatypia）包括中度和重度导管增生。
中度导管增生的核常重叠，可呈"流水样"排列。流水样排列是指增生细胞平行其长轴方向排列，观察核的分布更容易评估这种排列方式（图9）。这些细胞的胞界常不清楚，因此这种排列方式常表现为卵圆形或梭形核的平行排列。流水样排列的程度存在变化，可仅小灶性存在，也可为明显的旋涡状结构。所有类型的UDH和非典型导管增生（Atypicalductalhyperplasia，ADH）均可见到流水样排列。增生细胞的流水样和漩涡状排列也被描述为鱼群样排列，仅见于受累管腔的中央。
图8中度UDH，伴鳞状化生。A,B：中度增生伴窗孔形成，可见一个鳞状化生结节。C：增生导管伴鳞状化生。
图9UDH的流水样排列。A：中度增生，右下致密区域中增生的梭形细胞呈流水样排列。B：增生细胞排列方向与导管长轴平行。C：显著的流水样排列形成旋涡状结构。D：旺炽性增生中可见显著的流水样排列（导管中央细胞核重叠而深染）。
旺炽性导管增生的乳头状结构和桥接生长也可见于中度增生，但旺炽性增生的细胞更丰富，结构更复杂。当受累导管明显增大时，应归入旺炽性增生。旺炽性增生更常见充填整个管腔，形成实性或窗孔结构。实性或窗孔区域常见流水样排列。导管增生的次级窗孔位于周边，而筛状型DCIS的微腔在整个导管横切面内均匀分布。
增生性导管内罕见坏死性细胞碎片，但可见于旺炽性硬化性乳头状增生。伴坏死的增生导管的细胞学和结构特征同其他不伴有坏死的增生导管。真正的坏死需要与致密分泌物内含少量细胞碎屑和炎细胞相鉴别（图13，图14）。旺炽性硬化性乳头状增生可能见到少量核分裂象和局灶坏死，但不能据此诊断癌。
上皮桥接形成窗孔结构，已证实这些窗孔是相互连接的小管网，属于固有导管腔的残留部分，而筛状型DCIS的窗孔是新形成的不相互连接的腔隙。
UDH的窗孔具有特征性，与位于导管中心的窗孔相比，导管周边的窗孔更大，数量更多，但这种分布方式也存在变化（图4、图8、图11、图12）。窗孔周边的细胞杂乱排列，但残留的原有导管上皮仍可能保持有序排列（图10，图13）。UDH的窗孔形态不一，而DCIS的窗孔近圆形。UDH的窗孔可为卵圆形、新月形、不规则形或裂隙样，但罕见病例的窗孔可为圆形，越靠近导管中心者其直径越大（图15）。形成窗缘的胞膜外形平滑，但也可因胞膜存在复杂褶皱和微绒毛而形成不均匀的细小锯齿状表面（图16）。因胞质边缘蓬松而形成的顶部突起形似大汗腺细胞的顶浆分泌，但在缺乏其他大汗腺细胞学特征时，不能因此而解读为大汗腺化生。
图10UDH。A：UDH增生呈息肉样，与导管只有两个连接点。增生上皮呈旋涡状和流水样排列。B：实性增生，与导管周边有多个连接点。C：裂隙的外侧缘为原有的立方形导管上皮，位于旺炽性增生上皮与导管的连接点之间。D：乳头状增生，裂隙结构仅见于导管周边。图11UDH，筛状增生。A：轻度筛状增生，伴钙化。B：中度筛状增生，微腺腔位于周边，腺腔周边的细胞保持基底细胞样排列。C：窗孔主要位于导管周边。左侧导管中央呈旋涡状排列。图12旺炽性UDH。A：新月形腔隙的内层为柱状上皮。乳头状增生的腺体内可见纤维血管轴心（箭头）。B：导管内有两排窗孔，围绕纤维轴心分布。图13旺炽性UDH。A：中度增生。右侧导管为旺炽性增生，腔内可见组织细胞。B：旺炽性增生，固有导管上皮围成新月形腔隙。C：旺炽性增生，形成明显的实性结构。图14UDH，伴组织细胞。A：导管增生伴腔内组织细胞聚集。B：乳头状增生的纤维血管轴心内可见组织细胞。图15UDH，筛状增生。A：大导管分支的旺炽性增生形成窗孔结构。B：微腺腔大小不等，细胞核重叠。微腺腔周围细胞无极向。左上角可见肌上皮细胞增生。图16UDH，筛状增生。A,B：上皮表面不规则，围成各种形状的微腺腔。C：筛状增生伴胶原小球病，形似筛状型DCIS。D：极为显著的胶原小球病可掩盖原有的筛状增生。
UDH的窗孔内一般缺乏细胞成分和分泌物，偶可有组织细胞或淋巴细胞，有时可见少量分泌物。UDH少见钙化，包括粗颗粒状钙化、钙球（混有蛋白性分泌物的钙化）或钙化晶体，但当伴有硬化性病变（腺病或放射状瘢痕）时可有钙化。
UDH的肌上皮一般不明显，但也可在导管周围形成明显的肌上皮层。当实性乳头状增生的纤维血管性间质长入导管腔时，肌上皮细胞可随之进入管腔内。免疫染色有助于显示肌上皮，但单个肌上皮标记的反应情况不可预测，因此应同时检测至少3个肌上皮标记，包括1个定位于细胞核的标记和至少2个定位于胞质的标记。P63定位于肌上皮细胞核。定位于肌上皮胞质的标记物非常多，例如SMA、SMMHC、calponin、CD10、CD5、CK14和maspin，这些标记物与上皮细胞、肌纤维母细胞或血管存在不同程度的交叉反应。一些增生性病变的肌上皮细胞不明显，p63染色结果显示肌上皮核的间距增大，此时采用定位于胞质的标记物可显示连续的肌上皮层。伴发胶原小球病时，其肌上皮标记结果类似腺样囊性癌（肌上皮围绕腔隙分布）。增生导管不均匀分布的（镶嵌状）强阳性表达高分子量CK（例如CK5/6）是UDH的特征（图17），可用于鉴别ADH和DCIS。
图17UDH不均匀分布的（镶嵌状）强阳性表达CK5/6。
4.总结
4.1UDH的结构特征
①特征性的流水样或旋涡状生长，流水样排列是指增生细胞（包括核）平行于其长轴排列；
②次级管腔形态和大小不规则，成角、裂隙状；
③可有上皮桥接，但不形成僵硬的"罗马"桥。
4.2UDH的细胞学特征
①由异质性细胞群构成；
②核形态多样（成角、梭形、卵圆形或圆形）；
③增生细胞中可见许多肌上皮样细胞，表现为小的固缩或拉长的梭形细胞核；
④细胞边界不清。
4.3UDH的免疫组化特征
①有连续的肌上皮层围绕；
②不均匀分布的（镶嵌状）强阳性表达高分子量CK（例如CK5/6）。
4.4注意事项
①偶见显著核仁不影响UDH的诊断；
②UDH罕见核分裂象，正常核分裂象增多并不提示恶性，但不能出现异常病理性核分裂象；
③绝大多数UDH没有坏死或非常不明显，UDH的诊断应以增生细胞的类型为基础，而不是有无坏死；
④旺炽性UDH可有核增大、核浆比升高，核可呈空泡状或稍深染；
⑤疑难病例可标记高分子量CK（例如CK5/6）来辅助诊断。
（责任编辑：孙利兵，张璋）
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