治疗白癜风的中药 http://baidianfeng.39.net/a_zzzl/151227/4750277.html替雷利珠单抗作为我国自主研发的一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，是目前唯一一个对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，也是目前首个全面获得一线鳞状及非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）III期注册临床研究成功的中国自主研发的PD-1抗体，表现出良好的抗肿瘤活性和安全性，在小细胞肺癌（SCLC）领域亦体现出良好的应用前景。
本期将分享1例鳞状NSCLC病例和1例SCLC病例，患者免疫应答持久，获得长期生存。
吕雅蕾
医院肿瘤内科
副主任医师医学博士硕士研究生导师
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会常务委员
河北省抗癌协会肿瘤内科专业委员会青年委员会副主任委员
河北省预防医学会肿瘤复发与转移防治专业委员会副主任委员
王星涵
医院肿瘤内科
河北医科大学在读硕士研究生
1
病例一：鳞状NSCLC
基本情况
一般资料：患者男性，72岁。
主诉：出现声嘶1周。
现病史：患者于年5月无明显诱因出现声嘶来诊。
既往史：有高血压病史10年，血压最高达/mmHg，平素口服硝苯地平缓释片20mg/日；有冠心病房颤病史半年余；否认其他慢性病史。
查体：神志清，精神可，心律齐，未闻及杂音。左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，两肺未闻及明显干湿啰音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢未见指凹性水肿。
ECOGPS评分：1分。
实验室检测：血常规、肝肾功能、电解质、血凝未见明显异常。肌酐51.2umol/L，尿素氮6.2mmol/L，尿酸.8umol/L。
肿瘤标记物：鳞状细胞癌抗原10.37ng/ml，细胞角蛋白19片段31.75ng/ml，癌胚抗原16.21ng/ml，糖类抗原.42U/ml，糖类抗原.86U/ml。
胸部增强CT（-05-05）：左肺门及左肺上叶肿块伴左肺上叶阻塞性炎症，考虑肺癌，长径约9.12cm；纵隔及两肺门可见肿大淋巴结。
病理检查报告（-05-11）：（左肺上叶病变组织）大片坏死物中见少量游离异型细胞片块，考虑鳞状细胞癌。
基因检测：肺癌组织+外周血NGS提示未见敏感突变，PD-L1TPS1%。
诊断：1、左肺上叶鳞癌（cT3N3M0，IIIC期），伴双肺门及纵隔淋巴结转移；2、高血压病2级（很高危）；3、冠心病，心律失常，阵发性房颤。
图1：年5月5日，基线期胸部CT
诊治经过
第一阶段：免疫联合化疗
经患者和家属知情同意并签署知情同意书后，于-06-01起行“替雷利珠单抗mg+白蛋白紫杉醇mg+卡铂mg”治疗4周期，于-08-24起行“替雷利珠单抗mg+白蛋白紫杉醇mg”治疗2周期，第一阶段共计用药6周期，靶病灶长径缩小至6.62cm，较基线期缩小28%。
（1）联合治疗2周期：
图2：年7月10日，免疫联合2周期后胸部CT
（2）联合治疗5周期：
图3：年8月26日，免疫联合治疗5周期后胸部CT
第二阶段：免疫单药维持治疗
患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗6个周期后，靶病灶显著缩小，遂予以患者“替雷利珠单抗mg”单药维持治疗，目前仍在持续治疗获益中。
总结
本例患者为左肺上叶鳞癌（cT3N3M0，IIIC期），伴双肺门及纵隔淋巴结转移，应用“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”4周期及“替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇”2周期联合治疗后，靶病灶较基线期缩小约28%，疗效持久且平稳。此后患者应用替雷利珠单抗单药维持治疗，至今病灶仍在继续缩小、患者仍在持续获益中。治疗过程中未监测到严重免疫治疗相关不良反应，安全性良好。
2
病例二：SCLC
基本情况
一般资料：患者男性，67岁。
主诉：体检发现右肺上叶小细胞癌11月余。
现病史：患者11月余前体检发现右肺上叶占位，于外院确诊为“小细胞肺癌”，行“肺部病灶二次射频消融后化疗”，未诉特殊不适。后于年8月6日于我院行超声引导下经皮右肺上叶病变微波治疗，于同年8月19日开始一线EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗，用药2周期后因消化道反应和心前区不适而停药，经心脏相关检查除外心源性因素，之后未行规律诊治。患者于年4月16日为求进一步治疗来诊。
既往史：肺部病灶二次射频消融及化疗后11个月；肺微波消融术后8个月；有冠心病病史3年，曾行冠脉支架手术，规律口服阿司匹林、氯比格雷，现已停药（末次服用时间：-07-16），于-07-17注射过一次抗凝药物。
查体：神志清，精神可，心律齐，未闻及杂音。浅表淋巴结未触及肿大，两肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿罗音，腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢未见指凹性水肿。
ECOGPS评分：1分。
实验室检测：血常规、肝肾功能、电解质、血凝未见明显异常。
肿瘤标记物：癌胚抗原1.81ng/nL；可溶性细胞角白组分3.16ng/nL；神经元特异性烯醇化酶20ng/nL；鳞状上皮细胞癌抗原0.63ng/nL。
胸部CT（-04-16）：右上肺结节，长径约5.04cm。
病理检查报告（-08-08）：（右上肺）考虑小细胞癌。免疫组化：AE1/AE3(+),TTF-1(+),CgA(+),CD56(+),Sym(+),Ki67(阳性细胞数80%),P40(-)。
诊断：右肺上叶小细胞癌（局限期，肺微波消融术后、肺部病灶局部射频治疗后、化疗后）。
图4：年4月16日，基线期胸部CT
诊治经过
第一阶段：免疫联合化疗
经患者和家属知情同意并签署知情同意书后，于-04-24起，予以第一阶段免疫联合化疗方案：“替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂”治疗，用药1周期患者即诉咳嗽症状明显缓解，2周期后靶病灶长径从5.04cm缩小至3.16cm，疗效评价为PR，且治疗期间消化道反应及心前区不适等症状显著改善。用药4周期后改用“替雷利珠单抗静点+依托泊苷软胶囊口服”治疗2周期，靶病灶长径为3.80cm，疗效评价为SD，病情平稳，治疗过程中未出现严重免疫相关不良反应事件。
（1）联合治疗2周期：
图5：年6月9日，免疫联合治疗2周期后胸部CT
（2）联合治疗6周期：
图6：年8月26日，免疫联合治疗6周期后胸部CT
第二阶段：免疫单药维持治疗
患者于-08-28起，予以替雷利珠单抗单药维持治疗，疗效稳定在SD，至今仍在持续获益中。
总结
本例患者为右肺上叶小细胞癌（局限期），既往曾行肺微波消融术、肺部病灶局部射频治疗和化疗。但患者不耐受化疗，用药2周期后因出现消化道反应和心前区不适而停药，之后未行系统诊治。本次患者来诊后，予以替雷利珠单抗联合EP方案治疗，用药1周期患者即诉咳嗽症状明显缓解，2周期后疗效评价达到PR。用药4周期后改用替雷利珠单抗联合依托泊苷治疗2周期，消化道反应及心前区不适等症状显著改善，肿瘤直径较最佳评效时有增大，但疗效维持在SD。之后应用替雷利珠单抗单药长期维持，病情平稳。患者治疗过程中未监测到免疫治疗相关不良反应，相较于单纯化疗治疗安全性更好，治疗至今仍在免疫单药维持治疗并持续获益中。
专家点评
本期病例1患者为鳞状NSCLC，病例2患者为SCLC，这两类患者由于驱动基因突变发生率低，研究进展都非常缓慢，含铂双药化疗仍是一线标准治疗方案。免疫治疗问世后，肺癌全面进入精准治疗时代，越来越多的研究提示免疫治疗与化疗药物联合应用可能具有协同抗肿瘤作用。
一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌多队列II期RATIONALE研究显示出全面的良好疗效[1]——其中鳞癌治疗队列的ORR可达80%，DCR达到93.3%；此外在SCLC队列中，ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月，亦体现出良好的治疗前景。在整个研究过程中，替雷利珠单抗相关的不良反应以轻、中度为主，导致治疗终止的不良反应发生率低，患者整体耐受良好。
在鳞状NSCLC方面，今年的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，百济神州的一项替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗一线治疗鳞状NSCLC的关键Ⅲ期临床研究（RATIONALE）公布了其重磅研究数据[2]。该研究在设计上专注于本土，结果显示替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，中位随访8.6个月，疾病进展风险分别降低48%和52%。对比传统化疗方案，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案能够显著提升患者无进展生存时间（7.6个月vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。总体而言，替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组安全性良好,联合治疗组与单纯化疗组副作用无显著差异。
在SCLC领域，有研究提示免疫联合化疗一线治疗广泛期SCLC，相比单纯化疗OS显著延长近3个月，且一年后仍有23%的患者持续缓解[3]。另一项全球多中心研究也显示[4]，联合治疗方案的中位OS（12.3vs10.3个月）和中位PFS（5.2vs4.3个月）明显延长，疾病进展风险降低23%，提示化疗药物与免疫治疗药物可能具有协同抗肿瘤作用。此外，一项比较替雷利珠单抗联合依托泊苷及卡铂/顺铂化疗与安慰剂联合托泊苷及卡铂/顺铂化疗，一线治疗广泛期SCLC的疗效和安全性的III期研究也正在进行中，研究将在中国开展，令人非常期待其研究结果的公布。
在当下可及的PD-1单抗中，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊改造的药物——其对Fc段进行了特殊基因工程改造，可以避免Fc段与FcγR效应细胞的结合，最大限度地降低ADCP可能性，从而避免T细胞消耗，进而增强药物的抗肿瘤活性[5,6]。此外，替雷利珠单抗的Fab段具有独特的抗原结合表位，与靶点亲和力更强，或可更彻底持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应发生几率[7]。
本期2例患者最佳疗效评价为SD，看似临床获益有所局限，但是已有越来越多的临床资料显示，肿瘤免疫治疗以后，长期SD预示着免疫治疗进入持久应答——研究显示[8]，经PD-1单抗二线治疗后评估为SD的非小细胞肺癌患者，在长达3年的随访过程中，死亡风险较多西他赛组仍然可以降低40%左右，有明显的长期生存获益。截至发稿时，病例1患者靶病灶已较基线期缩小约28%，随着治疗的持续或可达到PR；病例2患者已获得超过14个月的OS，显示出了替雷利珠单抗持久的疗效和生存获益。值得一提的是，病例2患者加用免疫治疗后，消化道反应及心前区不适等症状显著改善，相较于此前仅用化疗药物治疗安全性更好，患者可以耐受。
替雷利珠单抗是目前首个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLCIII期注册临床研究成功的中国自主研发的PD-1单抗，全面体现了我国民族企业的强大科研实力。科学技术是国之重器，替雷利珠单抗未来或将成为晚期肺癌治疗优选之一，为患者赢得更多生命延长的机会。
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